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引言：
- 蛋白质赖氨酸甲基化是一种重要的翻译后修饰，其调节着组蛋白和非组蛋白的功能，赖氨酸甲基转移酶（KMTs）的失调与许多疾病有关，包括癌症、精神健康障碍和发育障碍等。
- 2020年，tazemetostat成为首个获FDA批准的KMT抑制剂，用于治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，还有更多抑制剂正在临床和临床前评估中。
writers of lysine methylation（赖氨酸甲基化的写入者）：
- 两类具有KMT活性的蛋白质域家族：SET域（约60%的含SET域蛋白具有明确的甲基化活性）和7βS域（DOT1L和KMT9催化组蛋白赖氨酸甲基化，其他一些酶甲基化细胞质蛋白）。
- 临床相关的组蛋白甲基化位点：H3K4、H3K9、H3K27、H3K36、H3K79、H4K20和H4K12等。
- 治疗靶点的基本原理：KMTs表面至少有两个可用于化学靶向的不同口袋，即甲基供体S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）的辅因子结合位点和赖氨酸底物结合口袋，大多数KMTs具有高度的底物特异性，且一些与癌症相关的KMTs存在染色体易位、增益功能突变和基因扩增等情况，有利于药物开发和患者选择。
- 开发KMT抑制剂的一般化学考虑和策略：许多现有的KMT抑制剂是底物竞争者，SAM - 竞争性抑制剂的主要问题不是选择性，而是亲水性差，可能导致细胞渗透性差，但已开发出具有良好细胞渗透性的SAM - 竞争性临床级抑制剂；结构信息有助于理解酶的选择性，从而推动新临床候选抑制剂的发现。
EZH2抑制剂：
- EZH2的生物学特性和临床背景：EZH2是Polycomb抑制复合物2（PRC2）的主要催化亚基，催化H3K27甲基化以抑制基因转录；EZH2在多种癌症中过表达，其突变与淋巴瘤等疾病相关；此外，一些癌症类型依赖于升高的H3K27me3水平，对EZH2抑制剂敏感。
- 化学和结构考虑：多种强效和选择性的PRC2 - EZH2抑制剂被报道，如tazemetostat、GSK126、CPI - 1205和PF - 06821497等，它们大多含有吡啶酮核心，是SAM - 竞争性抑制剂；药物开发受益于结构信息，如PRC2与底物和抑制剂的复合物结构揭示了EZH2与其他亚基的相互作用以及抑制剂的作用机制。
- 临床结果：tazemetostat已获FDA批准用于治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤，其他EZH2抑制剂在临床试验中也显示出一定的疗效，但仍需进一步研究以确定最佳的治疗方案和患者群体。
- 替代治疗策略：靶向PRC2的其他功能重要且可成药的组件，如干扰EED与H3K27me3的相互作用或阻断DOT1L与其结合伴侣的相互作用，可能是一种可行的临床治疗策略。
- 未来应用和挑战：EZH2在癌症发病机制中具有两面性，在不同癌症类型中作用不同，且其对肿瘤免疫逃避和免疫治疗耐药性的影响复杂，需要仔细的患者分层；未来EZH2抑制剂的应用可能扩展到血液和实体肿瘤，且新一代抑制剂可能有助于与其他治疗方法的联合应用。
DOT1L抑制剂：
- DOT1L的生物学特性：DOT1L是唯一已知的催化H3K79甲基化的酶，该修饰与转录激活相关，DOT1L在胚胎发育、造血和心血管系统中至关重要，其失调驱动一部分儿童白血病。
- 临床背景：DOT1L活动和H3K79二甲基化是某些血液恶性肿瘤（如MLL - r白血病）发生的重要驱动因素，MLL基因融合导致DOT1L的异常定位和H3K79甲基化增加，从而促进肿瘤发生。
- 化学和结构考虑：EPZ004777和pinometostat等抑制剂基于DOT1L的辅因子产物SAH和酶活性位点的晶体结构设计，具有高 potency和选择性，与DOT1L的相互作用涉及特定的结构特征和口袋形成。
